EGFR抑制剂引起的痤疮样皮疹

一简介

靶向表皮生长因子受体（EGFR）介导的信号通路的药物包括单克隆抗体（如西妥昔单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、necitumumab）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、osimertinib、拉帕替尼）。EGFR抑制剂引起的皮肤不良反应包括：①痤疮样（丘疹脓疱性）皮疹，②头发、面部毛发，和/或睫毛增长异常，③有或没有脓性肉芽肿的甲沟炎，④毛细血管扩张，⑤皮肤干燥和瘙痒，⑥干燥性皮炎。

二流行病学

痤疮样皮疹在EGFR抑制剂治疗的患者中发生率超过80%，各个年龄皆可受影响。

1危险因素：

年龄、性别、肤色、紫外线暴露、吸烟，以及与传统化疗药物的联合治疗。

2皮疹与生存间的关系

多项研究发现，痤疮样皮疹与总体响应率或生存率提高相关，这提示皮疹可能是EGFR抑制剂治疗效果的替代标记。

三发病机制

1直接的受体抑制

TKI或单克隆抗体的直接受体抑制作用下调了基底和基底上层角质细胞，以及毛囊的磷酸化EGFR水平，导致：①基底角化细胞增殖减少，可见Ki67表达减少和p27表达增加；②角质细胞生长停滞和细胞凋亡；③基底胶质细胞内终端分化标记角蛋白1和STAT3表达增加，反映过早的和加速的分化；④桥粒芯糖蛋白2表达增加使细胞黏附增强，通向表皮的分化角质细胞转移减少。

2炎性反应

上皮细胞暴露于EGFR抑制剂诱导了IL-1和TNF-α上调，增加了其他炎性化学因子和细胞因子的合成，导致CD45RO+T淋巴细胞、朗格汉斯细胞、巨噬细胞和树枝状TRAIL阳性细胞早期浸润的形成。

炎性反应还可能继发于滤泡上皮生长和分化的改变，这可导致角化病堵塞和毛囊漏斗部破裂以及中性粒细胞汇入。

3微生物的作用

微生物对于早期发病似乎没有作用，最初的脓疱是无菌性的。但是，在发疹的早期进程中可见金葡菌定植。金葡菌继发感染可能在皮疹后期有作用，有时是在治疗数月后。

四临床表现

主要表现是毛囊性红斑丘疹或脓疱。皮脂腺区域较多，如头皮、脸部，尤其是鼻、面颊、鼻唇沟褶皱和口周区域最常受累。还包括上躯干，尤其是颈胸的V区。蔓延至下肢和臀部较少见。常见的相关症状包括瘙痒、疼痛、易激和刺痛。

皮疹通常在治疗后2周内发生但也可发生在治疗开始后2月。EGFR抑制剂联合其他治疗方式（如细胞毒化疗、放疗）可能增加痤疮样皮疹的严重程度。

五临床过程

痤疮样皮疹通常有四个不同的发展阶段：

1第一周：感觉障碍（感觉迟钝、触物痛感）伴随红斑和水肿

2第一至第三周：发展为红斑丘疹和脓疱

3第三至第四周：脓性物质和坏死角质细胞/碎片结痂的形成

4一月以上：持久性红斑，并有分散性毛细血管扩张和皮肤干燥

在中止药物后，通常在四周内可缓解。

六并发症和后遗症

1继发感染

尽管开始时的脓疱是无菌性的，但可发生受累皮肤的继发感染。在近60%的感染病变中分离出金葡菌。在由厄洛替尼引起的严重皮肤毒性患者中，有葡萄球菌菌血症的报道。

2皮肤后遗症

皮肤发炎后的色素沉着、毛细血管扩张和红斑。

色素沉着常见于黑色皮肤的患者，过度的紫外线暴露可加重。局部使用4%对苯二酚乳膏可能减轻色素沉着的程度。

3影响生活质量

七诊断

1临床诊断：在使用EGFR抑制剂治疗的患者中，通常可根据皮疹形态和分布直接诊断痤疮样皮疹。

2严重程度：在临床试验和肿瘤实践中常使用CTCAE评估皮肤反应的严重程度，但其标准是基于受累的皮肤和症状，可能不能反映痤疮样皮疹的特定特征，而与病人知觉的严重度不一致。

3鉴别诊断：包括由其他药物引起的脓疱样皮疹和其他不常见的丘疹脓疱疹。

①药物引起的痤疮：与痤疮样皮疹相关的其他抗肿瘤药物有mTOR抑制剂（西罗莫司、他克莫司、依维莫司和西罗莫司脂化物）、多重激酶抑制剂（如舒尼替尼、索拉菲尼、阿西替尼、帕唑帕尼、瑞格拉菲尼和卡博替尼）、MEK抑制剂（如曲美替尼和cobimetinib）

②马拉色氏霉菌性毛囊炎：皮肤活检的组织检查可探查到特征性的出芽酵母。

③颜面癣：由毛癣菌属引起的皮肤感染，以男性为主。

④嗜酸性毛囊炎：常见于HIV感染的患者，表现为毛囊丘疹和脓疱的反复发作，主要累及头颈和躯干。常见外周嗜酸细胞增多。

八治疗

1一般原则：

应基于类型、严重程度、病变部位和继续EGFR抑制剂治疗的必要性进行个体化处理。对大多数患者，推荐咨询皮肤科专家，尤其是在治疗后2周内皮肤反应无改善，或重度（3-4度）或有非典型表现或分布的情况下。

由于缺乏临床试验，EGFR抑制剂引起的痤疮样皮疹的治疗主要基于临床经验、专家共识和当地指南。治疗的选择包括局部和全身使用糖皮质激素、局部和全身使用抗生素，以及口服异维甲酸。

2瘙痒的治疗：

口服H1抗组胺药，包括镇静性的（如苯海拉明、羟嗪、多虑平）或非镇静性药物（如西替利嗪、非索非那定、氯雷他定）可能对瘙痒的患者有益。在一项临床试验中，阿瑞匹坦可降低＞80%的患者的瘙痒强度。但是对于使用厄洛替尼的患者，应谨慎使用阿瑞匹坦，因为阿瑞匹坦可抑制肝药酶CYP3A4，增加厄洛替尼的谷浓度。

如果口服抗组胺药物无效，可以尝试GABA激动剂如加巴喷丁和普瑞巴林。证据有限，但它们都用于治疗其他形式的慢性瘙痒。

31度皮疹：

通常建议局部使用糖皮质激素和局部抗生素。低强度的局部糖皮质激素+克林霉素1%凝胶每日2次共4周。也使用红霉素3%凝胶或乳膏或甲硝唑0.75%-1%乳膏/凝胶。

通常在治疗4周后重新评估。如果无改善或加重，则按≥3度皮疹治疗。

局部使用糖皮质激素和局部使用抗生素并未得到随机试验的评价，对其推荐是基于病例系列、病例报道和临床经验的。

42度皮疹：

通常建议局部使用糖皮质激素和口服四环素。面部和颈部使用低强度局部糖皮质激素每天2次，氟轻松醋酸酯0.05%乳膏每天2次用于胸部和背部至少四周，同时使用多西环素mg或米诺环素mg每天2次，4-6周。

如果2度皮疹的患者已口服四环素，可替代的抗生素有一代头孢菌素（如头孢氨苄mgbid，头孢羟氨苄mgbid）或复方新诺明（mg/mgbid）用至4周。如果怀疑病毒或细菌双重感染，应在起始抗生素前获取分泌物培养以决定恰当的抗感染治疗。

通常在治疗2周后重新评估。如果无改善或加重，则按≥3度皮疹治疗。

局部使用糖皮质激素和口服抗生素并未得到随机试验的评价，对其推荐是基于病例系列、病例报道和临床经验的。

5≥3度皮疹

如果患者出现≥3度或不耐受的2度皮疹，或皮疹干扰到日常起居或生活质量，可能需要调整EGFR抑制剂的剂量。剂量调整应按照特定药物的说明书，直至改善为≤2度。

除调整EGFR抑制剂剂量外，建议口服抗生素+短期全身糖皮质激素治疗。口服多西环素mg或米诺环素mgbie至少4周。选择当患者不能从四环素获益或培养证实病原菌对四环素类抗生素耐药时，可一代口服头孢菌素或复方新诺明4周作为替代药物。口服强的松0.5mg/kg，最大至40mg/d共7天。

在2周内应观察到改善。如果怀疑病毒或细菌双重感染，应在起始抗生素前获取分泌物培养以决定恰当的抗感染治疗。

口服糖皮质激素治疗严重痤疮样皮疹未经随机试验评价，其使用是基于它们的抗炎特性和临床经验。

6顽固性≥3度皮疹

对于≥3度皮疹，以上方案不能改善的患者，可尝试低剂量异维甲酸（20-30mg/d）。开始口服异维甲酸前停用四环素。通常在4周内改善；治疗应再患者恢复EGFR剂量至常规剂量后，持续至少2个月。

异维甲酸可能加重一些EGFR抑制剂不良反应如皮肤干燥、唇炎或光敏性。皮肤干燥和唇炎可使用无酒精润肤剂每天数次缓解。光敏性增加的患者应采取防晒措施，包括限制阳光暴露，穿保护外套，以及常规使用SPF≥30的防晒霜。

如果在剂量调整、系统抗生素和系统糖皮质激素治疗，或口服异维甲酸后无改善或加重，中止或停用EGFR抑制剂是必要的。

九预防

1一般措施：

在开始使用EGFR抑制剂治疗前，应教育患者有关采取一般皮肤护理措施，包括：

①规律使用无机成分的SPF≥15的防晒霜；

②限制过度的阳光暴露

③使用不含酒精成分的润肤剂每天两次

④避免OTC的抗痤疮药物和含酒精的护肤品

⑤减少热水淋浴的频率和持续时间

⑥使用使用温水淋浴

⑦避免抗菌皂或清洁剂

2抢先治疗

对于开始使用EGFR抑制剂治疗的患者，我们建议预防性口服四环素联合局部糖皮质激素治疗与EGFR抑制剂治疗同一天开始。我们通常使用多西环素mgbid或米诺环素mgqd共6-8周。低强度局部糖皮质激素（如氢化可的松2.5%，阿氯米松0.05%乳膏）每天两次应用于面部和胸部。

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