抗肿瘤药物有皮肤毒性,看ESMO指南如何

许多肿瘤疾病都伴随着皮肤相关病变，肿瘤患者的皮肤病既可能是由于肿瘤疾病本身的固有性质引起，如肿瘤性皮肤病，也可能是抗癌治疗(包括全身治疗、治疗性移植、放射治疗和外科手术治疗)的结果。虽然大部分皮肤相关不良反应并不严重，但是多迁延不愈，严重影响患者生活质量，因此，有效的治疗干预措施是必须的，近日，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)更新了针对抗肿瘤药物引起的皮肤病指南，聚焦肿瘤治疗引起的痤疮样皮疹、脱发、甲沟炎等皮肤相关病变，对这些疾病的预防和管理给出了指导性建议。

痤疮样皮疹

痤疮样皮疹以爆发的脓疱和丘疹为特征，好发于面部，头部，胸上部和背部。它是EGFR抑制剂(EGFRi)包括小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)埃罗替尼、阿法替尼、吉非替尼等以及单克隆抗体，如西妥昔单抗、帕妥珠单抗、或帕尼单抗等药物最常见的不良反应。皮疹发生的严重程度和治疗反应呈现正相关。

诊断和病理/分子生物学

皮疹表现为滤泡丘疹和脓疱，始发于皮脂腺密度高的区域(主要是脸部)，然后可能发展到胸部和上背部，症状包括瘙痒和疼痛。

EGFRi会诱导表皮角化细胞分泌趋化因子和细胞因子，招募大量的炎性细胞浸润，因此，EGFRi相关皮疹的组织病理学表征为巨噬细胞、朗格汉斯细胞、T细胞、肥大细胞和嗜中性粒细胞浸润。而且，EGFRis还会损害皮肤抗菌肽的表达，最终导致患者更容易受到外界病原感染，感染又能进一步增加皮肤炎症，因此，痤疮样皮疹的治疗以控制炎症为主。

管理

●避免频繁用热水洗手或洗澡；

●避免刺激皮肤，如使用非处方类抗痤疮药物、化学试剂和消毒剂等；

●使用不含酒精的非处方类保湿霜或药膏，最好是含有保湿剂的5%~10%尿素软膏，一天两次；

●避免过度日晒；

●在户外时，使用SPF≥15的防晒霜涂抹暴露皮肤，每两个小时应该补涂一次；

●开始治疗时口服抗生素6周，也可以同时在脸部和胸部局部使用低/中等强度的类固醇药物。

表1肿瘤治疗引起的痤疮样皮疹治疗

手足综合征

手足综合征，又称为掌跖红斑感觉不良综合征(PPES)，以手掌或脚掌发红、不适、肿胀和刺痛为特征，很多细胞毒性化学治疗会导致手足综合征，包括5-氟尿嘧啶(5-FU)(6％~34％)，卡培他滨(50％~60％)，阿霉素(22％~29％)，聚乙二醇化脂质体阿霉素(40％~50％)，多西他赛(6％~58％主要表现为关节周围性红斑伴溶(PATEO)综合征，背侧受累而非手掌病变)和阿糖胞苷(14％~33％)，可能达到在5％~10％的情况下为3/4级。

诊断与病理

最初以手掌和脚底感觉异常并伴有刺痛感为特征，逐步发展为灼痛、肿胀和红斑并伴有过度角化。然后病变可能发展为水泡，脱屑，糜烂，溃疡和出血，并伴有不适和中度至重度疼痛。

组织病理学表现非特异，与毒性皮炎一致，可以观察到毛细血管、角化细胞异常，包括坏死、水肿、角化过度或角化不全，血管周围淋巴组织细胞浸润以及部分到全部的表皮坏死。

管理

●避免对手足的刺激和长时间散步、无保护情况下负重(比如没有戴手套或者穿袜子/软鞋垫情况下负重)；

●避免化学物刺激、皮肤刺激、化学试剂或消毒剂刺激；

●抗癌治疗前尽量消除易感因素；

●使用10%尿素软膏，每日3次；

●对于紫杉烷为基础的治疗，注意给皮肤降温；

●以卡培他滨为基础的治疗，建议每个患者使用mg塞来昔布，每日2次。

表2MEKi引起的手足综合征的预防和治疗

表3吉西他滨导致的PPES预防和治疗

表4阿霉素和紫杉烷引起的PPES预防和治疗

脱发

化疗和内分泌治疗均可引起脱发，根据统计，48%经过化疗的患者出现2级脱发(脱发超过50%)，内分泌治疗的发生率约在4.4%左右，使用他莫西芬治疗的患者发病率较高。

诊断和病理学/分子生物学

化疗通常导致整个头皮弥漫性2级脱发，患者也可能出现斑块状、分布不均匀的脱发，某些时候还可能导致眉毛、睫毛和体毛的脱落。通常在开始治疗后的1-3周出现症状，严重程度取决于类型、剂量、给药方式和治疗间隔时间。

内分泌导致的脱发通常为1级脱发，主要发生在头皮顶部，伴有额部和双向发际线的后退，通常在治疗后的6~18个月出现。组织学上表现为毛囊微型化，生长期和静止期的比例下降。

管理

●使用凝胶帽子或其他装置对患者进行头皮冷却是唯一可以防止化疗诱导的脱发的方法；

●生物素和原硅酸可以刺激头发生长，但是一般不建议；

●米诺地尔可以刺激毛发生长；

●不推荐使用安体舒通，因为风险-受益分析并不支持将其作为常规使用；

●比马前列素眼用溶液可能有助于一些患者的睫毛生长，但是一般不推荐。

药物性瘙痒

药物性瘙痒是由于服用某种特定的药物触发的瘙痒，靶向药物的使用与肿瘤患者的瘙痒风险增加显著相关，这些抗体包括：EGFRis，利妥昔单抗、免疫检查点抑制剂(抗PD-1/PD-L1抗体)等。在接受PD-1单克隆抗体治疗的患者中，发生瘙痒的风险为13.67%。

诊断和分级

开始治疗之前，必须确定病人的病史和临床检查，包括强度、发作时间、过程、质量、局部化和触发因素。慢性瘙痒常伴随其他类型的皮肤表现(红斑、丘疹和脓疱疹、痤疮样皮疹)，感受受主观感觉影响较大，强度通常通过视觉等级或数字等级来评估。

管理

局部治疗

有时皮肤干燥会引起瘙痒，因此采取适当措施预防或治疗皮肤干燥很重要。

轻中度瘙痒可以考虑使用含有0.5%薄荷醇的外用止痒剂，或使用皮质类固醇(0.1%糠酸莫米松软膏或0.1%戊酸倍他米松软膏)。研究表明，与安慰剂相比，2.5%氢化可的松能显著减少实验性皮肤瘙痒。含有尿素或聚多卡醇的洗剂也可以缓解瘙痒。

表5瘙痒的预防和治疗

抗组胺药

一般来说，抗组胺药物被用来缓解各种原因引起的轻中度瘙痒症状，第二代抗组胺药物(如氯雷他定)可以用来治疗白天的瘙痒，第一代抗组胺药(如苯海拉明)可以用来治疗夜间的瘙痒。

抗癫痫药物

抗癫痫药物，如普瑞巴林(每日25-毫克)和加巴喷丁(每日-毫克)，可引起普通患者皮肤瘙痒症的缓解，指南推荐抗癫痫药物只作为抗组胺治疗和皮疹/干燥治疗无效的患者的二线治疗方案。

其他药物

抗抑郁药多虑平，也是一种有效的抗组胺药，已经在局部和口服制剂中被用于缓解一般瘙痒。

全身皮质类固醇激素可用于缓解严重瘙痒。对于剧烈或广泛的瘙痒症，可能需要口服皮质类固醇或免疫抑制治疗。

甲沟炎/甲周脓性肉芽肿

EGFRi靶向治疗常可引起甲周炎，荟萃分析显示，接受EGFRi治疗的患者约17.2%患有甲周炎，MEKi和mTOR抑制剂也会引起类似甲周病变，而化疗药物较少观察到甲周的炎症。

诊断和病理/分子生物学

患者表现为急性甲沟炎症状，疼痛、红斑、炎症和指甲皱襞侧面肿胀和压痛。甲沟炎会在指甲的外侧褶皱处形成易碎的肉芽组织，类似于指甲内生。25%的病例会继发细菌或真菌感染，有时伴有脓性分泌物。

管理

●温和护理皮肤；

●预防性纠正指甲弯曲；

●避免重复的摩擦和创伤/过度的压力；

●清洁时戴手套；

●避免咬指甲或剪指甲剪得太短；

●使用抗菌浸泡剂，并用清洁剂和清水洗涤；

●定期修剪指甲，确保指甲笔直，不要太短；

●每日对角质层和周围组织使用局部润肤剂；

●穿着舒适合脚的鞋子和棉袜子。

治疗

高效局部皮质类固醇单独或联合局部抗生素，硝酸银化学烧灼和用可伸缩胶带包扎；对于1级和2级甲沟炎，外用2%聚维酮碘，每日2次。

对于难以忍受的2级或3级甲沟炎/化脓性肉芽肿，外科手术治疗部分指甲板撕脱，物理手段破坏过多的肉芽组织。

表6甲沟炎的预防和治疗

紫杉烷诱导的甲分离

甲分离是指指甲板与甲床分离，是紫杉烷诱导的最常见的不良反应之一，紫杉醇和多西紫杉醇诱发的甲分离发生率分别为43.7%和34.9%。

诊断和病理学/分子生物学

几个星期的治疗之后会出现明显的指甲病变。甲板的脱离部分失去透明度，可呈现黑色、白色或棕色。脱离板的腹侧部分也可能累积碎片，可能发展为继发性的细菌或真菌感染。最终可导致剧痛的甲下脓肿、出血和失去甲板。甲基质或指周组织也可能受紫杉烷疗法的影响。

管理

●使用紫杉烷类药物治疗的患者提供预防性指甲护理指导(局部润肤剂、指甲油、棉手套并避免任何破坏性或刺激性方案)；

●使用紫杉烷类药物治疗的患者应系统地建议对手足进行降温处理，如使用冷冻手套或冷冻袜子；

●治疗取决于临床分级和对日常生活活动的影响，病情严重时可能需要移除甲板，甲床必须同时清洁和培养，感染应当及时使用抗生素和消毒剂进行处理。

表7紫杉烷诱导的甲分离的预防和治疗

综上，ESMO对常见肿瘤治疗药物可能引起的皮肤问题做了详细分析，具体的应当根据患者情况，具体问题具体分析，皮肤问题虽然看似不严重，但是诸如脱发等反应可能会对患者的心理造成损伤，还是应当引起足够重视。

参考文献：

LacoutureME,SibaudV,GerberPA,etal.PreventionandManagementofDermatologicalToxicitiesRelatedtoAnticancerAgents:ESMOClinicalPracticeGuidelines..AnnalsofOncology.