维A酸类药物治疗银屑病有哪些需要注意的问

安徽医科大学皮肤病研究所张学军杨春俊

维A酸类药物包括阿维A酯、阿维A和异维A酸，其中阿维A酯和阿维A对于治疗斑块状、脓疱型、掌跖型、点滴型、红皮病型银屑病是有效的。相同剂量的阿维A酯疗效高于阿维A，但由于阿维A的半衰期短且亲脂性较低，阿维A更常用于银屑病的内用药治疗。大量的研究发现，阿维A口服治疗斑块状寻常型银屑病，12周时观察，银屑病皮疹和严重度评分能下降一半以上，重症患者中超过70％的患者在经过1年的治疗后有明显的改善。由于药物的安全性较高，可长期使用而无时间限制，有利于持续治疗提高疗效。阿维A口服治疗各种严重类型银屑病已经取得了广泛共识，目前该药在治疗银屑病中有大量的处方，在很多严重类型银屑病中已经位居一线治疗，是很多皮肤科医师治疗银屑病的首选用药。

那么在选用该药，或该类药物时，需要注意那些问题呢？下面让我们从该类药物的适应症、禁忌症、用法和不良反应等方面逐步认识该药。

（1）适应症的选择

斑块型银屑病、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病、关节病型银屑病。

首选治疗:泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病。

单独或与其它治疗联合应用:掌跖脓疱病、泛发性斑块型银屑病。

单独疗法或辅助治疗:关节病型银屑病

（2）阿维A的禁忌症有哪些？

绝对禁忌症

①肝炎：加拿大银屑病指南同时建议对于患有慢性肝病和乙型、丙型肝炎等，禁止使用。肝炎在我国常见，在口服阿维A之前，应该常规检查有无肝炎病史。

②孕妇、哺乳期妇女及至少两年内有生育愿望的妇女(男性患者在用药期间也要求避孕，且停用三个月以上才能孕育)。阿维A有强烈的致畸可能，在进行阿维A治疗之前一定要考虑好生育的问题，包括男性患者，如果需要怀孕，则需要与医生沟通好。

③严重肝肾功能不全者。

④正在应用有配伍禁忌的药物者。（患者需要对照检查有无同时使用在配伍禁忌上需要注意的药物）

⑤献血者（用药1年之内不能献血）。此点往往被我们患者遗忘，需要谨记。

相对禁忌症

①酗酒者；

②糖尿病；

③戴隐形眼镜者；

④儿童；

⑤胰腺炎病史；

⑥高脂血症者：口服阿维A可导致血脂增高，尤其是甘油三酯增高，需要在口服阿维A之前测定患者的血脂是否在正常范围内；

⑦动脉硬化

（3）我国银屑病诊疗指南（年版）推荐的用法和用量如下：

起始剂量：0.3～0.5mg/kg.d，3-4周后根据疗效及耐受情况加量或减量。

通常剂量：0.5～0.8mg/kg.d，前3个月通常增加剂量直到患者出现轻度口唇脱屑，说明已达足够的生物利用度，最大剂量：1mg/kg.d。年版的我国银屑病诊疗指南所推荐的各型银屑病阿维A的用法和用量如下：

1.慢性斑块性银屑病：起始剂量一般为0.5mg/kg/d（按照60kg成人体重计算，大约是30mg/d，也就是每天3片口服，也可根据患者情况在此基础上进行适当调整），治疗1～2月待病情控制后开始减量。可与外用药或光疗联合应用。

2.红皮病型银屑病：起始剂量为0.25～0.5mg/kg/d，待病情控制后开始逐渐减量，疗程一般为2～3个月。

3.泛发性脓疱型银屑病：起始剂量为0.75～1mg/kg/d，病情控制后减至0.3～0.5mg/kg/d，然后逐渐减量直至停药，疗程一般为2～3个月。

4.局限性脓疱型银屑病：始剂量为0.5～0.75mg/kg/d，待病情控制后减至逐渐减量直至停药，疗程一般为1～3个月。

（4）阿维A的不良反应主要有哪些？

非常频繁：维生素A中毒（皮肤干燥、唇炎）

频繁：结膜炎、脱发、光敏感、高脂血症

偶尔：肌肉、关节和骨疼痛、维A酸皮炎

少见：胃肠道症状、肝炎、黄疸、长期治疗可引起骨骼改变

罕见：特发性颅内高压、色觉减退、夜盲

①皮肤黏膜：超过90%以上的患者会出现皮肤干燥和唇干舌燥（唇炎）等，还会出现鼻黏膜干燥、脱发、皮肤变脆、掌/跖脱屑、手指脱屑、口干、鼻出血、粘性/湿冷皮肤、关节痛、肌痛、眼刺激症状、甲沟炎和化脓性肉芽肿等。

②血液生化：血酯增高、肝功能指标异常。

③致畸性：具有高度致畸性。FDA评级属于X类。

④骨骼：长期应用阿维A与骨骼的韧带钙化以及骨质增生相关。一般认为累积量25～30g似为临界点，其以下累积量放射线不能见到骨骼变化。虽然骨质变化的症状很少见，但对于部分出现韧带和肌腱钙化的患者，应限制其长期使用。一项前瞻性研究表明：银屑病患者长期低剂量使用阿维A，无增加如骨刺这类骨质增生不良反应的发生。

下列表1、2和3详述了阿维A的不良反应及相应的处理方法。

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表1阿维A常见的不良反应和处理方法

不良反应

处理方法

头痛

眼部检查：若视乳头水肿应停药

如果头痛严重，应停药

肝功能指标升高

一般为短暂，可逆的

询问是否服用了阿司匹林，扑热息痛，酒精

如果肝功大于正常的2.5倍，应减量再复查

排除其他原因（如乙肝）

化脓性肉芽肿

减量；治疗化脓性肉芽肿

骨及关节疼痛

骨质疏松

肌肉疼痛

如果有症状，需X线检查

根据国际骨质疏松指导原则治疗

限制运动，应用非甾体类抗炎药

高脂血症

检查甘油三酯，监测2-4周直至平稳，之后每3-6周检验：

甘油三酯毫克/分升：服用降血脂药

甘油三酯毫克/分升：停用阿维A，服用降血脂药

胆固醇毫克/分升：降血脂药

抑郁症

停用阿维A

表2阿维A皮肤粘膜不良反应及处理方法

皮肤黏膜变化

处理方法

唇炎

润滑剂；抗菌药；弱效激素；药物减量

脱发

症状可逆，由用药量而定；可考虑减量

皮肤变脆

减量

粘性皮肤

无

眼睛干燥

润眼露，人造眼泪，清洗剂

鼻干燥

油胶剂

甲变薄

甲护理

表3阿维A与生殖

怀孕准备

处理方法

女患者

如果怀孕或打算怀孕，停药至少2年

避免饮酒

女患者的性伴

不用采取措施；与生殖缺陷无关

男患者

如果怀孕或打算怀孕，停药至少3月以上

男患者的性伴

不用采取措施；与生殖缺陷无关

（5）阿维A药物过量有何表现？

由于阿维A急性毒性较低，药物过量引起的不良反应通常于停药后可恢复。常见的药物过量的表现有头痛、恶心、呕吐、疲劳、易激惹、瘙痒。出现药物过量时应停药，监测生命体征、肝肾功及电解质，并请相关科室会诊。

（6）在口服阿维A时应该监测那些指标？

下表列出了口服阿维A时，应该监测的化验指标。

表4：应用维甲酸治疗的实验室检查监测

用药时间（周）

0（用药前）

4

8

16

血常规

X

X

X

肝功

X

X

X

X

血肌酐、尿素

X

血脂

X

X

X

尿妊娠试验

X

每月1次

空腹血糖

X

说明：

①全血细胞计数、肝功能和血脂检查:治疗前、在应用皮损清除期剂量的最初6周内，每2周重复一次；在维持剂量时,每8周重复一次。

②妊娠:育龄期女性患者治疗前需要作妊娠试验或月经期后即开始治疗,采取严格避孕措施；必须向患者说明并且签字同意。

③骨骼X线检查：如病人持续治疗12个月以上仍需要治疗,应排除骨质增生和韧带钙化，以后每12个月重复1次。

（7）需要了解的有关阿维A与其他药物的相互作用问题

①与四环素同时应用可能诱导特发性颅内高压；

②苯妥英钠同时应用可致血浆蛋白移位；

③维生素A可增加维A酸的副作用；

④与甲氨蝶呤联合应用增加肝毒性；

⑤与小剂量黄体激素药丸同时应用影响避孕效果；

⑥与降脂药物同时应用增加肌肉毒性；

⑦与咪唑类抗真菌药同时应用增加肝毒性。

（8）关于阿维A的联合治疗问题

除了使用甲氨蝶呤可能增强肝毒性外，阿维A与其他银屑病治疗药物基本无相互作用，可以与任一种治疗方法联合。在以降低药量、增强疗效为目标的联合疗法中，阿维A提升了每种药品在更小剂量时的效果。

以下列举包含阿维A的联合疗法：

①阿维A与PUVA或UVB联合应用可以提高治疗斑块状银屑病的治疗效果和安全性，能够限制治疗的频率，持续时间和累积剂量，使长期治疗更安全。联合治疗时，UVB和UVA剂量可被降低大约50%，同时阿维A剂量可降至10-25毫克/日。

②阿维A与甲氨喋呤联合可以提高对重度、全身脓庖型银屑病的疗效。

③阿维A和环孢素A联合持续治疗对于重度，全身性银屑病有效。开始时环孢霉素A作为单一疗法用于清除银屑病，然后加入阿维A用于维持，环孢霉素A再逐渐减量。

④慢性斑块型银屑病可联合应用阿维A与外用药（尤其钙泊三醇）或光疗，阿维A与钙泊三醇联合应用可增进疗效；红皮病型及脓疱型银屑病则建议单独应用阿维A。

⑤有研究报道阿维A与生物制剂联合应用有效，但尚需进一步研究证实。

专家介绍：张学军

医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师。现任复旦大学皮肤病研究所所长，皮肤病学教育部重点实验室主任，疑难重症皮肤病协同创新中心主任，安徽医院皮肤性病科主任。他是卫生部突出贡献的中青年专家、享受国务院特殊津贴，同时兼任国际皮肤科学会联盟(ILDS)常务理事、亚洲皮肤科学会前任主席、美国皮肤科学会(ADAINN)国际名誉会士、中华医学会皮肤性病学分会名誉主任委员、银屑病研究中心首席专家、美国MayoClinic和加拿大大不列颠哥伦比亚大学客座教授，中国遗传学会常务理事、国际红斑狼疮遗传研究联盟名誉会员。从事皮肤病学医疗、教学和科研工作40余年，一直坚持在皮肤病临床工作一线，长期致力于复杂皮肤病遗传学研究，是中华医学会皮肤性病学分会银屑病和红斑狼疮的首席专家。

本篇内容转自华邦制药张教授讲堂--维A酸类药物治疗银屑病有哪些需要注意的问题？