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皮疹瘙痒甲沟炎,如何应对靶向药治疗中

 

靶向治疗已经成为目前肿瘤治疗的一大选择,其中EGFR(表皮生长因子)基因突变的肺癌患者,通过服用靶向药物TKI(酪氨酸激酶抑制剂),可以有效延长生存期,提高生活质量。常见的EGFR-TKI包括吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)、阿法替尼(吉泰瑞)、奥希替尼(泰瑞沙)等。

此类EGFR-TKI最常见的不良反应即为皮肤不良反应,包括痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎、毛发异常等,最常见的为痤疮样皮疹和甲沟炎。

1.为什么靶向治疗会出现皮肤黏膜反应?

表皮生长因子EGFR,顾名思义,广泛分布于上皮细胞、胶质细胞、角质细胞等皮肤黏膜表面,而EGFR-TKI的作用机制就是抑制这些细胞的分化、增殖和存活,并抑制细胞的过早分化和调亡,引起组织破坏和炎症,出现皮肤不良反应。

2.目前常见的EGFR药物皮肤不良反应的发生率

肺癌靶向治疗的基石,IPASS研究显示[1],在东亚地区使用吉非替尼的人群中,66.2%出现了皮疹,13.5%出现了甲沟炎;关于厄洛替尼的OPTIMAL研究显示[2],中国患者73%出现了皮疹,4%出现了甲沟炎;关于埃克替尼的CONVINCE研究显示[3],中国患者15.5%出现了皮疹。

第二代的EGFR-TKI阿法替尼,在亚洲更是显示出了高达80.8%的皮疹发生率,和32.6%的甲沟炎发生率[4]。

第三代的奥希替尼全球的皮疹发生率为34%,甲沟炎发生率为22%[5]。

由此可见,肺癌靶向治疗中,皮肤不良反应是一个不可忽视的问题。

图皮肤不良反应发生率

3.预防皮肤黏膜反应的方法

EGFR-TKI所致皮肤不良反应的类型和严重程度不仅与所用EGFR-TKI的种类和治疗时间相关,也与患者自身因素相关,如吸烟、免疫力低下、遗传因素(如K-ras突变)等相关[6]。

加重EGFR-TKI所致皮肤不良反应的因素有阳光暴晒、同期进行放射治疗、皮肤保湿不充分、老年人、曾接受细胞毒药物治疗的患者等[7]。

因此,中国《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》建议[8]:

为预防皮疹,我们应该使用SPF≥30的防晒霜,适当使用润肤露;

为预防甲沟炎,我们应该:①保持手足的皮肤干燥,少接触肥皂水,多使用润肤露②避免指甲受伤、小心修剪指甲③穿宽松、舒适的鞋子、确保穿鞋时脚部干燥④戴棉手套⑤避免皮肤受到刺激。

4.治疗皮肤黏膜反应的方法

在治疗方面,国内外一致认为,对轻-中度不良反应,可采取综合防治,而无需调整靶向药物的剂量或中断治疗从而影响抗癌效果;

对重度不良反应,应系统用药对症改善症状,必要时减量或暂停抗肿瘤靶向治疗,待皮疹改善后调整治疗方案。另外,可以确定EGFR-TKI相关性皮疹不具有传染性。

具体来说,不同级别的皮肤不良反应,治疗存在差异:

图皮肤不良反应分级

对于痤疮样皮疹

1级:外用2.5%氢化可的松霜剂及抗生素,可选择的抗生素有:1%克林霉素凝胶,或硫酸新霉素,或1%的甲硝唑或根据经验使用夫西地酸软膏;评估2周,如病情无改善则按2级处理。

瘙痒:如果伴有瘙痒,可酌情使用抗过敏药。注意扑尔敏、酮替芬、赛庚啶等因具有镇静嗜睡作用,更适用于有夜间瘙痒的患者。

2级:在1级的基础上,加用他克莫司软膏,口服多西环素或米诺环素。

瘙痒:可使用的抗组胺药包括:左西替利嗪、地氯雷他定、苯海拉明、羟嗪或非索非那定。

3级和4级:属于较严重的反应,需要及时就诊,请医生考虑酌情减用或停用靶向药物,并制定进一步治疗方案。

对于甲沟炎

1级:外用抗生素(克林霉素,夫西地酸,百多邦)及白醋浸泡(手浸泡含1:1白醋与水的混合液,每天15min)。评估2周,如病情无改善则按2级处理。必要时还需外用强效的糖皮质激素和抗生素/抗真菌药物。

2级:除1级治疗外,需加用每日外用1次碘酊;评估2周,如病情无改善则按3级处理。

3级:属于较严重的反应,需要及时就诊,请医生考虑酌情减用或停用靶向药物,并制定进一步治疗方案。

由于EGFR-TKI造成的皮疹或甲沟炎的原因特殊,部分常用药物并不能起效。对于严重的皮肤不良反应,必须及时就诊以免病情进展。

目前国内外的临床观察显示,这些皮肤不良反应大多程度较轻,可以忍受。另外,有研究显示,EGFR-TKI的疗效反应和不良反应有类似的遗传学基础[9],发生这些不良反应的患者疗效更好[10],这无疑让我们更有信心。

参考文献

[1]MokTS,WuYL,ThongprasertS,etal.Gefitiniborcarboplatin-paclitaxelinpulmonaryadenocarcinoma.NEnglJMed;:-57.10./NEJMoa.

[2]RosellR,etal.Erlotinibversusstandardchemotherapyasfirst-linetreatmentforEuropeanpatientswithadvancedEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(EURTAC):amulticentre,open-label,randomisedphase3trial.LancetOncol.;13:–.doi:10./S-(11)-X.

[3]ShiYK,WangL,HanBH,etal.First-lineicotinibversuscisplatin/pemetrexedpluspemetrexedmaintenancetherapyforpatientswithadvancedEGFRmutation-positivelungadenocarcinoma(CONVINCE):aphase3,open-label,randomizedstudy.AnnOncol.;28(10):–.

[4]WuYL,etal.Afatinibversuscisplatinplusgemcitabineforfirst-linetreatmentofAsianpatientswithadvancednon-small-celllungcancerharbouringEGFRmutations(LUX-Lung6):anopen-label,randomisedphase3trial.LancetOncol.;15:–.doi:10./S-(13)-1.

[5]MokTS,etal.Osimertiniborplatinum-pemetrexedinEGFRTM-positivelungcancer.N.Engl.J.Med.;:–.doi:10./NEJMoa.

[6]GutzmerR,WollenbergA,UgurelS,etal.Cutaneoussideeffectsofnewantitumordrugs:clinicalfeaturesandmanagement.DtschArzteblInt,,(8):-.doi:10./arztebl..0.

[7]周晖,王芳,唐旭华,曹光玲,章星琪.EGFRIs抗肿瘤靶向药物相关皮肤不良反应及治疗进展[J].皮肤性病诊疗学杂志,,22(04):-.

[8]胡洁,林丽珠,骆肖群,茅益民,周建英,张燕群.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,,22(02):57-81.

[9]RuanY,JiangJ,GuoL,etal.GeneticAssociationofCurativeandAdverseReactionstoTyrosineKinaseInhibitorsinChineseadvancedNon-SmallCellLungCancerpatients.SciRep.;6:.PublishedMar18.doi:10./srep

[10]ShahD.R.,ShahR.R.,MorganrothJ.Tyrosinekinaseinhibitors:Theiron-targettoxicitiesaspotentialindicatorsofefficacy.DrugSafety.;36(6):–.doi:10./s---x.

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